Farmaci di New Alzheimer sono in sperimentazione clinica. Gli esperti consigliano un cauto ottimismo.
In molti modi, il morbo di Alzheimer è l'equivalente biologico di un disastro ferroviario al rallentatore. Gli studi hanno rivelato che le due lesioni cerebrali caratteristici di Alzheimer - depositi di amiloide e grovigli neurofibrillari - compaiono decenni prima che i sintomi rivelatori come il deterioramento della memoria. (Infatti, un'area attiva di entrambi ricerca genetica e neuroimaging è l'identificazione dei segni preclinici di Alzheimer nel cervello, aumentando la speranza di diagnosi affidabile per quelli più a rischio.)
Il fatto che l'Alzheimer richiede così tanto tempo per sviluppare suggerisce che possa essere possibile progettare farmaci che agiscono nelle prime fasi del processo di malattia, forse per ritardare l'insorgenza dei sintomi e della disabilità. Per questo motivo, i ricercatori hanno testato un certo numero di tali farmaci "modificanti la malattia", che prendono di mira i primi cambiamenti biologici nel morbo di Alzheimer.
Nessuno dei farmaci modificanti la malattia in fase di sviluppo in grado di curare il morbo di Alzheimer. Ma un certo numero di loro sono in fase III di sperimentazione, l'ultima tappa prima che la FDA considererà che approva i farmaci per la vendita. Già il battage mediatico è iniziato. Nel giugno 2007, per esempio, il Bollettino AARP strombazzato in copertina: "Finalmente, i nuovi farmaci offrono una reale speranza per invertire la malattia."
Due esperti consigliano ottimismo più cauto.
"Da un lato, mi sento un enorme entusiasmo per le potenzialità di questi nuovi farmaci", afferma Lennart Mucke, MD, direttore del Gladstone Institute di malattie neurologiche a San Francisco, che ha esaminato la ricerca. "Sono in una nuova categoria da quello che abbiamo attualmente a disposizione. Essi mirano a la causa principale della malattia di Alzheimer come la intendiamo noi, e questo è motivo di speranza."
Ma ha anche preoccupazioni. "Una domanda è se questi farmaci saranno abbastanza efficace per bloccare questa malattia potente e, allo stesso tempo, una sicurezza da adottare per lunghi periodi di tempo." La sfida è particolarmente scoraggiante, egli osserva, perché l'Alzheimer colpisce soprattutto gli anziani, che possono essere assumendo farmaci per altre malattie croniche. "Un farmaco può essere sicuro quando somministrato da solo, ma se qualcuno sta prendendo farmaci multipli, si corre il rischio di interazione farmacologica."
Daniel D. Christensen, MD, professore di psichiatria, neurologia e farmacologia presso l'Università dello Utah Neuropsychiatric Institute, vede anche motivo di speranza e prudenza. L'autore di un'altra recensione, che ha servito come consulente di una delle aziende farmaceutiche coinvolte nella ricerca sui modificatori della malattia. "Da un lato, la scienza alla base di questi farmaci sembra buono, e c'è ragione di credere che uno se non molti di loro possono avere successo", dice. "D'altra parte, non sapremo con certezza fino a quando un trial di fase III conferma nelle persone ciò che vediamo in laboratorio."
Cerco primi obiettivi
I cinque farmaci attualmente approvati dalla FDA per il trattamento del morbo di Alzheimer - Donepezil (Aricept), Galantamina (Razadyne), memantina (Namenda), rivastigmina (Exelon), e tacrina (Cognex) - tutti i disavanzi di destinazione neurotrasmettitore che si verificano relativamente tardi nella malattia processo. Essi alleviano i sintomi solo in misura modesta, e lo fanno nulla di significativo per prevenire la progressione della malattia.
I farmaci modificanti la malattia nello sviluppo di destinazione molto prima anormalità biologiche, in particolare la sequenza di eventi che contribuiscono allo sviluppo delle placche amiloidi (vedi tabella). Formazione della placca inizia quando una proteina del cervello, la proteina precursore dell'amiloide (APP), è suddiviso in peptidi da vari enzimi, noti come secretasi. Le placche sono costituite da varie forme di peptidi beta-amiloidi, alcuni relativamente benigna e altri più tossico.
Solitamente il peptide beta-amiloide considerata più tossica, A? 42, rappresenta meno del 5% di beta-amiloide carico nel cervello. Ma una combinazione di fattori genetici e ambientali può pendere la bilancia verso una maggiore A? 42 di produzione. Secondo una teoria principale su Alzheimer, questo mette in moto una cascata di eventi biologici che portano alla formazione di tossico placca beta-amiloide intorno ai neuroni, che a sua volta innesca neurodegenerazione in aree del cervello necessaria per la memoria e il pensiero.
I farmaci modificanti la malattia nel lavoro di sviluppo in modi diversi, ma tutti adoperano, per diminuire la produzione di peptidi beta-amiloide tossici o per impedire loro di accumulo nel cervello. L'obiettivo finale è quello di trovare se - bloccando placca - questi farmaci possono ritardare il declino cognitivo e funzionale nelle persone con Alzheimer.
Modificanti la malattia farmaci sperimentali per l'Alzheimer | ||
Nome generico (marca se disponibile) | Meccanismo d'azione | Commenti |
Bloccanti produzione Amiloide | ||
LY450139 | Un inibitore della gamma-secretasi non selettivo | Studio di fase III previsto |
Tarenflurbil (Flurizan) | Un agente selettivo A? 42-abbassamento | Dopo il farmaco non è riuscito a svolgere meglio del placebo durante studi di fase III, azienda fermò lo sviluppo |
Agenti con altri meccanismi | ||
Bapineuzumab | Anticorpo monoclonale anti-amiloide | Fase III di sperimentazione proposti |
Immunoglobuline per via endovenosa | Prodotti derivati dal sangue contenenti anticorpi naturali contro beta-amiloide | Già approvato dalla FDA per le persone con disturbi del sistema immunitario, in fase di test per l'Alzheimer |
Tramiprosate (Alzhemed) | Agente anti-aggregazione | I dati di uno studio di fase III sono difficili da interpretare |
Diminuendo la produzione di beta-amiloide
Una classe di farmaci mira a ridurre la produzione di beta-amiloide tossica agendo su particolari enzimi che degradano APP.
Inibitori della gamma-secretasi. One composti per i quali è previsto un trial clinico di fase III è LY450139. Studi di Fase II di questo composto esamina una gamma di dosi di farmaco in un piccolo numero di pazienti hanno riferito che questo composto ha ridotto i livelli di beta-amiloide nel sangue in modo dose-dipendente. Tuttavia, i livelli di beta amiloide non sono calate nel fluido cerebrospinale che permea il sistema nervoso, indicando che i livelli nel cervello, inoltre, non possono essere caduti. Inoltre, nessun cambiamento è stato riportato nel funzionamento cognitivo dei partecipanti, anche se questo potrebbe essere stato a causa della breve durata degli studi.
Alcuni neuroscienziati sono anche preoccupati che LY450139 non è un inibitore selettivo della gamma-secretasi, che rompe non solo APP, ma anche altre proteine cerebrali. La ricerca in topi e organismi inferiori ha dimostrato che tali inibitori di gamma-secretasi non selettivi possono causare problemi nello sviluppo embrionale e nel funzionamento del sistema immunitario e del sistema gastrointestinale. Così LY450139 e di altri agenti selettivi potrebbero causare gravi effetti collaterali che potrebbero controbilanciare alcun beneficio per le persone con Alzheimer.
Alcuni ricercatori ritengono che gli inibitori della gamma-secretasi più selettive, in fase di sviluppo molto precoce, possono rivelarsi migliori opzioni come modificatori della malattia.
Agenti A? 42 abbassamento selettivi. Questi farmaci specificamente abbassano A? 42 livelli nel cervello. Il primo farmaco di questa classe per raggiungere in fase avanzata di test, tarenflurbil (Flurizan), non è riuscito in studi di fase III. La società ha smesso di lavorare su di esso.
Prevenire l'accumulo di amiloide
Naturalmente il problema non è solo la produzione di beta-amiloide tossica, ma anche l'accumulo di questi peptidi appiccicose in placche amiloidi vicino neuroni. Diversi farmaci che prevengono l'accumulo di amiloide - o aumentando la clearance di beta-amiloide o impedendo l'aggregazione di questi peptidi - sono in fase di sviluppo.
Vaccini. Vaccini sperimentali di Alzheimer arruolano il sistema immunitario per eliminare il cervello di beta-amiloide tossica, ma finora questo approccio è stato pericoloso. Ricercatori fermarono studi clinici di un vaccino di prima generazione, AN-1792, dopo aver causato una infiammazione cerebrale non fatale nel 6% delle persone che hanno ricevuto le vaccinazioni.
I ricercatori stanno cercando di sviluppare un vaccino di Alzheimer più sicuro. La strategia più promettente sembra essere immunizzazione "passiva", che coinvolge i pazienti iniettando con anticorpi pronti a beta-amiloide. In questo modo, i ricercatori sperano di evitare la sollecitazione del sistema immunitario di una persona per la produzione di cellule che potrebbero attaccare il tessuto cerebrale sano, come è avvenuto nel caso di AN-1792.
Una tale agente, bapineuzumab, è un anticorpo monoclonale che ha come target e libera beta-amiloide. Gli studi di Fase II in corso coinvolgono più di 200 persone con lieve o moderata malattia di Alzheimer che stanno prendendo varie dosi di bapineuzumab. In Europa, 30 partecipanti inoltre sono sottoposti a scansioni cerebrali per determinare se il farmaco è di compensazione depositi di placca amiloide. Uno studio di fase III è stato annunciato, ma non è ancora iniziata.
Un altro agente immunizzazione passiva, immunoglobuline per via endovenosa, è in studi di fase II per il morbo di Alzheimer. Poiché questa sostanza è già approvato dalla FDA per il trattamento di persone con deficit immunitari, il suo profilo di sicurezza è ben noto; se sarà efficace come un modificatore della malattia in resti di Alzheimer da vedere. I ricercatori sono fiduciosi, però, perché immunoglobuline per via endovenosa ha sia proprietà anti-infiammatorie che possono essere utili nella malattia di Alzheimer anti-amiloide e.
Anti-aggregazione agente. Tramiprosate (Alzhemed) è un farmaco che impedisce A? 42 peptidi si attacchino tra loro (una teoria è che questa è la fase in cui diventano particolarmente tossici). Anche se uno studio di fase II ha generato ottimismo, i ricercatori hanno annunciato alla Conferenza Internazionale dell'Associazione Alzheimer sulla prevenzione della demenza nel giugno 2007 che i risultati di uno studio di fase III erano difficili da interpretare. Questo ha smorzato le aspettative di successo, anche se nulla è stato ancora pubblicato.
Guardando al futuro
Mentre la maggior parte degli sforzi di ricerca finora si è concentrata sulla beta-amiloide, i ricercatori sanno che sono limitate da una comprensione molto preliminare della patologia della malattia di Alzheimer. Gli scienziati sono fiduciosi che identificheranno altri obiettivi interessanti di trattamento come lavorano i dettagli delle cause genetiche e ambientali di un problema di salute doloroso e costoso.